محصولات دارویی استریل چگونه بسته بندی می شوند؟

یک نقص کوچک در بسته‌بندی – یک ترک کوچک در ویال، یا درپوشی که ۲ میلی‌متر خارج از مرکز قرار گرفته باشد – می‌تواند یک داروی تزریقی استریل را به یک داروی آلوده تبدیل کند. من شاهد بوده‌ام که خطوط تولید به دلیل نقص در بسته‌بندی ظرف، روزها تعطیل شده‌اند و تا زمان آزمایش پایداری، هیچ‌کس متوجه آن نشده است. تفاوت بین یک عملیات بسته‌بندی استریل موفق و یک فراخوان اغلب به منطق فرآیند برمی‌گردد: چرا یک داروی خاص در یک ظرف خاص که از طریق یک مسیر استریلیزاسیون خاص پر شده است، قرار می‌گیرد؟

دانستن انواع ظروف و تعاریف استریلیزاسیون کافی نیست. آنچه مهم است، اتصال نقاط است – از ویژگی‌های محصول شما گرفته تا قالب بسته‌بندی مناسب، روش استریلیزاسیون و کنترل‌های محیطی. این زنجیره تصمیمات همان چیزی است که یک خط تولید را فعال و یک محصول را استریل نگه می‌دارد. دستگاه چک ویر ، دستگاه تشخیص اصالت دارو ، دستگاه تاریخ زن لیزری و کارتریج جت پرینتر همان تجهیزاتی هستند که می توانند کیفیت و اعتبار خط تولید شما را تضمین کنند

محصولات دارویی استریل چگونه بسته بندی می شوند؟

اولین تصمیم بسته‌بندی: مسیر استریلیزاسیون

هر عملیات بسته‌بندی استریل با یک سوال آغاز می‌شود: آیا محصول شما می‌تواند پس از پلمپ شدن، از استریل شدن جان سالم به در ببرد؟

اگر بله، از استریلیزاسیون نهایی استفاده می‌کنید – محصول را در ظروف پر می‌کنید، آنها را می‌بندید، سپس کل بسته را با استفاده از اتوکلاو، گرمای خشک، تابش یا روش‌های شیمیایی استریل می‌کنید. FDA این رویکرد را ترجیح می‌دهد زیرا بالاترین سطح تضمین استریل را ارائه می‌دهد. ظرف بسته‌بندی شده به عنوان مانع نهایی عمل می‌کند و مرحله استریلیزاسیون هرگونه ارگانیسمی را که در طول پر کردن وارد شده است، از بین می‌برد.

اگر خیر – و این در مورد اکثر داروهای بیولوژیک، واکسن‌ها و داروهای حساس به حرارت صدق می‌کند – به پر کردن استریلیزه نیاز دارید. دارو به طور جداگانه استریل می‌شود (معمولاً از طریق غشای 0.22 میکرونی فیلتر می‌شود)، ظروف به طور مستقل استریل می‌شوند (ویال‌های شیشه‌ای از تونل‌های دپیروژناسیون در دمای 250 تا 300 درجه سانتیگراد عبور می‌کنند تا اندوتوکسین‌ها از بین بروند) و همه چیز در یک محیط کلاس 5 ISO جمع می‌شود. هیچ چیز پس از آب‌بندی، فرصت دوباره استریل شدن پیدا نمی‌کند.

این فقط یک تمایز فنی نیست. بلکه کل طراحی خط تولید شما را تعیین می‌کند: تجهیزات، کنترل‌های محیطی، بار اعتبارسنجی و هزینه. پر کردن و پرداخت آسپتیک به زیرساخت‌ها و نظارت بسیار بیشتری نسبت به استریلیزاسیون نهایی نیاز دارد. قبل از انتخاب یک ظرف یا قطعه‌ای از تجهیزات، ابتدا این سوال را حل کنید.

چگونه ویژگی‌های محصول، انتخاب کانتینر را تعیین می‌کند

ظروف استریل قابل تعویض نیستند. خود محصول – حجم، ویسکوزیته، حساسیت و روش تحویل آن – گزینه‌های شما را قبل از شروع هرگونه بحث مهندسی محدود می‌کند.

فرمولاسیون‌های تزریقی و مایع

ویال‌های شیشه‌ای همچنان به عنوان ویال‌های پیش‌فرض برای داروهای تزریقی باقی مانده‌اند. شیشه بوروسیلیکات نوع I، بی‌اثری شیمیایی را فراهم می‌کند و ویال‌ها حجم‌های پر شده از ۱ میلی‌لیتر تا ۱۰۰ میلی‌لیتر را تحمل می‌کنند. برای کاربردهای تک دوز که در آن شواهد دستکاری اهمیت دارد، آمپول در مقابل ویال به این بستگی دارد که آیا به قابلیت بسته شدن مجدد نیاز دارید یا خیر – آمپول‌ها این قابلیت را ندارند، اما خطرات مربوط به یکپارچگی مربوط به درپوش را به طور کامل از بین می‌برند.

سرنگ‌های از پیش پر شده دومین سهم بزرگ بازار بسته‌بندی استریل را به خود اختصاص داده‌اند. آن‌ها خطاهای دوزبندی را کاهش می‌دهند و مرحله انتقال از ویال به سرنگ را حذف می‌کنند که این امر احتمال آلودگی را به طور کامل از بین می‌برد. با این حال، برای داروهای بیولوژیکی بسیار چسبناک، سرنگ‌های از پیش پر شده مشکلات واقعی ایجاد می‌کنند. پمپاژ مایع چسبناک از طریق سوزن‌های ظریف باعث نوسانات فشار و گرفتگی نازل می‌شود – مشکلاتی که من مشاهده کرده‌ام و باعث می‌شوند خطوط پر کردن به سختی انجام شود.

ظروف تک دوز آسپتیک

فناوری سیل پرکن بادی (BFS) ظرف را از پلیمر مذاب تشکیل می‌دهد، آن را پر می‌کند و در یک عملیات مداوم – همه در یک محیط کلاس A – آن را آب‌بندی می‌کند. ظرف هرگز در حالت باز وجود ندارد. BFS در محلول‌های تنفسی، قطره‌های چشمی و کاربردهای مایع تک دوز که در آنها شیشه لازم نیست، غالب است. برای تزریقات با حجم بیشتر مانند محلول‌های داخل وریدی، کیسه‌های پلاستیکی انعطاف‌پذیر هدف مشابهی را دنبال می‌کنند، اگرچه فرآیند پر کردن آنها متفاوت است.

اصل تطابق

ظرف را با محصول مطابقت دهید، نه برعکس. داروهای مولکول کوچک مقاوم در برابر حرارت در حجم متوسط؟ استریلیزاسیون نهایی در ویال‌های شیشه‌ای. داروهای بیولوژیک حساس به حرارت که نیاز به دوز دقیق دارند؟ پر کردن آسپتیک در سرنگ‌های از پیش پر شده. محلول‌های تنفسی با حجم بالا؟ BFS. اشتباه در این تطابق نه تنها باعث ناکارآمدی می‌شود، بلکه خطر آلودگی را در هر مرحله از پایین‌دست، از پر کردن تا بسته‌بندی نهایی ، ایجاد می‌کند .

کنترل‌های محیطی برای پر کردن و پرداخت استریل

پر کردن و پرداخت نهاییِ آسپتیک، کیفیت هوایی کمتر از یک واحد تشکیل‌دهنده‌ی کلونی در هر متر مکعب – در حالت ایده‌آل صفر – را می‌طلبد. دستیابی به این هدف به چیزی بیش از طبقه‌بندی اتاق تمیز نیاز دارد. این امر مستلزم موانع فیزیکی بین اپراتورها و محصول است.

ایزولاتورها در مقابل RABS

ایزولاتورها به عنوان سیستم‌های آب‌بندی شده و ضدعفونی شده با پراکسید هیدروژن بخار شده (VHP) عمل می‌کنند. اپراتورها هرگز مستقیماً محصول، ظروف یا تجهیزات پر کردن را لمس نمی‌کنند. این امر بزرگترین خطر آلودگی در فرآیند آسپتیک، یعنی دخالت انسان را از بین می‌برد.

سیستم‌های مانع دسترسی محدود (RABS) رویکرد متفاوتی دارند. آن‌ها موانع فیزیکی با دریچه‌های دستکش برای مداخلات لازم فراهم می‌کنند – چیزی بین ایزولاسیون کامل و پردازش باز. RABS هزینه کمتری دارد و راحت‌تر در اتاق‌های تمیز موجود قابل نصب است.

بسته بندی استریل

اعتبارسنجی

پایش محیطی به تنهایی عملکرد خط تولید شما را اثبات نمی‌کند. اعتبارسنجی پر کردن محیط کشت – پر کردن با محیط کشت استریل به جای محصول – باید از بین هزاران واحد، هیچ واحد آلوده‌ای تولید نکند. این یک هدف نیست؛ بلکه یک آستانه‌ی قبولی/ردی است. یک واحد مثبت به معنای بررسی کل خط تولید است. آموزش صحیح اپراتور و رعایت نظم در استفاده از لباس‌های محافظ، از وقوع آلودگی‌های بیشتری نسبت به هرگونه ارتقاء تجهیزات جلوگیری می‌کند.

یکپارچگی بسته‌بندی کانتینر: جایی که اکثر خطوط تولید با شکست مواجه می‌شوند

پر کردن ویال در شرایط عالی، اگر درب آن روی قفسه خراب شود، هیچ معنایی ندارد. یکپارچگی درب ظرف (CCI) پلی بین بسته‌بندی و تضمین استریل بودن طولانی مدت است – و این مرحله‌ای است که من اغلب نادیده می‌گیرم.

نیروی آب‌بندی باقیمانده و پنجره فشاری

معیار حیاتی، نیروی آب‌بندی باقیمانده (RSF) است – نیرویی که درپوش الاستومر پس از بسته شدن به فلنج ویال وارد می‌کند. فشردگی درپوش معمولاً 20 تا 30 درصد است. فشردگی خیلی کم باعث از بین رفتن یکپارچگی می‌شود. فشرده‌سازی خیلی زیاد باعث تغییر شکل درپوش می‌شود و نقص‌های بصری و مسیرهای نشت بالقوه ایجاد می‌کند.

RSF با گذشت زمان و با شل شدن الاستومر، از بین می‌رود. اما نوسانات دما در طول حمل و نقل و ذخیره‌سازی، افت نیروی آب‌بندی را به طور چشمگیری بیشتر از شل شدن وابسته به زمان به تنهایی ایجاد می‌کند. ویال‌هایی که در دمای اتاق از آزمایش CCI سربلند بیرون می‌آیند، ممکن است در شرایط زنجیره سرد، شکست بخورند.

روش‌های آزمایش یکسان نیستند

هیچ استاندارد واحدی برای آزمایش CCI پذیرفته شده وجود ندارد. روش‌های قطعی – تشخیص نشت هلیوم، آنالیز گاز فضای فوقانی، تجزیه و تحلیل خلاء – خواص فیزیکی واقعی را اندازه‌گیری می‌کنند. روش‌های احتمالی مانند غوطه‌وری در رنگ آبی و چالش میکروبی فقط خرابی‌های بالاتر از آستانه‌های خاص را تشخیص می‌دهند. من همیشه آزمایش قطعی را برای هر محصول تزریقی توصیه می‌کنم. تفاوت هزینه در مقایسه با هزینه یک خرابی استریلیزاسیون واحد، حداقل است.

نقص‌های کوچک‌تر ظرف در واقع می‌توانند باعث تخریب بیشتر محصول نسبت به نقص‌های بزرگ‌تر شوند. یک ترک ۱۰ میلی‌متری در یک ویال پر از نیتروژن در حدود نه ثانیه به تعادل فشار می‌رسد و ورود کل اکسیژن را محدود می‌کند. یک ترک ریز ۰.۲ میلی‌متری بیش از ۴۳ ساعت طول می‌کشد تا به تعادل برسد – و اجازه می‌دهد اکسیژن بسیار بیشتری در این مدت طولانی پخش شود. نقص‌هایی که نمی‌توانید ببینید، همان‌هایی هستند که محصول شما را تخریب می‌کنند.

کنار هم قرار دادن همه چیز

بسته‌بندی دارویی استریل، زنجیره‌ای از تصمیمات مرتبط است، نه فهرستی از گزینه‌ها. محصول، مسیر استریلیزاسیون را تعیین می‌کند. این مسیر، کنترل‌های محیطی را تعیین می‌کند. ظرف باید هم با محصول و هم با فرآیند مطابقت داشته باشد. و آزمایش CCI باید تأیید کند که کل سیستم – نه فقط در زمان عرضه، بلکه در طول عمر مفید محصول – پایدار است.

اگر در حال ارزیابی یک خط بسته‌بندی استریل هستید، از ابتدا شروع کنید: محصول شما چه چیزی را می‌تواند تحمل کند؟ این پاسخ، نیمی از گزینه‌های شما را فوراً حذف می‌کند و تلاش مهندسی شما را به سمت مسیر استریلیزاسیون، قالب ظرف و فناوری مانعی که واقعاً با محصول شما مطابقت دارد، سوق می‌دهد.